中学毕业后,休·格兰特萌发了旅行的念头,到意大利去自助旅行。旅行结束后,他返回英国。1979年,休·格兰特凭借高尔斯华绥奖学金进入牛津大学学习,主修英国文学,并以优异的成绩毕业。毕业后,休·格兰特为加入英国演员工会,进入诺丁汉剧院表演,在诺丁汉的公园住宅区住了一年。他与朋友克里斯·劳,安迪·泰勒一起创作时事轻喜剧《诺福克的小跟班儿们》。在此期间,休·格兰特仍在剧院参与演出,出演了包括《罪恶之家》在内的三部戏剧作品。
休·格兰特1982年,参演个人首部电影《牛津之爱》,从而进入演艺圈。1987年,与詹姆斯·维尔拜,鲁伯特·格雷夫斯共同主演剧情片《莫里斯》,在片中饰演个性放荡不羁的贵族青年克里夫,并凭借该片获得第44届威尼斯国际电影节最佳男演员。1988年,出演由尼古拉斯·克罗兹执导的剧情片《孟加拉之夜》；9月,主演爱情片《浪漫骑士》,在片中饰演诗人拜伦；10月21日,与阿曼达·多诺候搭档,联合主演恐怖片《白蛇传说》,在片中饰演考古学家詹姆斯。1989年4月,与梅根·加拉格尔,梅根·佛洛斯合作拍摄的剧情片《香槟查理》上映,在片中饰演出身香槟酒制造世家的青年查尔斯；11月,在查尔斯·加洛特执导的迷你剧《待到重逢时》中饰演保罗的儿子布鲁诺。1992年9月,与克里斯汀·斯科特·托马斯,艾玛纽尔·塞尼耶联合主演剧情片《苦月亮》,在片中饰演一位患得患失的中年男子奈杰尔。1993年,主演悬疑片《战栗夜色》,在片中饰演作家马汀。1994年,出演由约翰·杜根执导的剧情片《相约在今生》,在片中饰演英国教会工作人员安东尼；3月,与安迪·麦克道尔共同主演的爱情片《四个婚礼和一个葬礼》上映,在片中饰演内心恐惧婚姻的单身青年查尔斯。1995年,凭借在《四个婚礼和一个葬礼》中的表演获得第52届美国金球奖电影类音乐喜剧类最佳男主角,第48届英国电影和电视艺术学院奖最佳男主角；4月,参与拍摄李安执导的爱情片《理智与情感》,在片中饰演埃丽诺的丈夫爱德华；5月,与塔拉·菲茨杰拉德联合主演爱情片《情比山高》,在片中加入测量队的英俊青年雷金纳德；7月,在克里斯·哥伦布执导的爱情片《怀胎九月》中饰演儿童精神病医师塞缪尔。1996年,与吉恩·哈克曼搭档,共同主演惊悚片《非常手段》,在片中饰演新奥尔良青年盖伊。《诺丁山》剧照1999年5月,主演的爱情片《诺丁山》上映,在片中饰演诺丁山一家书店的店主威尔；8月,在华纳兄弟娱乐公司发行的喜剧片《求婚脑震荡》中饰演外表温文尔雅的拍卖行老板迈克尔·费尔盖特。2000年,凭借在爱情片《诺丁山》中的演出获得第57届美国金球奖电影类音乐喜剧类最佳男主角提名；同年,与伍迪·艾伦,崔茜·尤玛联合主演剧情片《业余小偷》,在片中饰演外表英俊潇洒的葡萄园业主大卫。2001年4月,与蕾妮·齐薇格,科林·费尔斯合作拍摄的爱情片《BJ单身日记》上映,在片中饰演用情不专一的花花公子丹尼尔·克里弗。2002年4月,与尼古拉斯·霍尔特共同主演改编自小说《关于一个男孩》的喜剧片《单亲插班生》,在片中饰演整日无所事事经济条件富裕的单身青年韦尔·弗里曼；12月,出演由马克·劳伦斯执导的爱情片《贴身情人》,在片中饰演建筑公司的老板乔治·维德。2003年,凭借主演的喜剧片《单亲插班生》获得第60届美国金球奖电影类音乐喜剧类最佳男主角提名；11月,主演爱情片《真爱至上》,在片中饰演年轻有为的英国首相。2004年11月,出演的爱情片《BJ单身日记2：理性边缘》上映。2006年,与丹尼斯·奎德,曼迪·摩尔联合主演喜剧片《美国梦》,在片中饰演电视选秀节目主持人马丁·特威德；同年,获得第31届法国凯撒奖荣誉凯撒奖。《四个婚礼和一个葬礼》剧照2007年,与德鲁·巴里摩尔搭档,共同主演爱情片《K歌情人》,在片中饰演过气的歌手阿莱克斯。2009年,与莎拉·杰西卡·帕克合作拍摄的喜剧片《蒸发的摩根夫妇》上映,在片中饰演职场女性梅丽尔的丈夫保罗。2012年6月,为动画片《神奇海盗团》中的海盗船长配音；10月,出演华纳兄弟娱乐公司制作的剧情片《云图》。2014年10月,参与拍摄的爱情片《编剧情缘》上映,在片中饰演遭遇创作瓶颈的编剧基思·麦克。2015年,参演由亨利·卡维尔,艾米·汉莫主演的动作片《秘密特工》,在片中饰演英国海军情报局的高层官员韦弗利。2016年2月,获得英国电影协会最高荣誉奖；5月,与梅丽尔·斯特里普,西蒙·赫尔伯格联合主演喜剧片《跑调天后》,在片中饰演弗洛伦斯·福斯特·珍金丝的丈夫圣克莱尔。2017年,凭借在《跑调天后》中的表演获得第74届美国金球奖电影类音乐喜剧类最佳男主角提名；11月,在保罗·金执导的剧情片《帕丁顿熊2》中饰演前西区剧院明星菲尼克斯·布坎南。2018年,与本·威士肖共同主演迷你剧《英国式丑闻》,在剧中饰演英国自由党领导人杰瑞米·索普。2019年,凭借主演的迷你剧《英国式丑闻》获得第76届美国金球奖限定剧最佳男主角提名。2020年,与马修·麦康纳,查理·汉纳姆联合主演动作片《绅士们》,在片中饰演充满自我满足感,善于敲诈人的摄影师弗莱彻；10月25日,其主演的电视剧《无所作为》播出,在剧中饰演心理医生葛蕾丝的丈夫乔纳森,凭借该剧提名第73届黄金时段艾美奖限定剧最佳男主角奖,第78届美国电影电视金球奖电视类最佳限定剧男主角奖。2022年,参与拍摄电视剧《宫殿》。2023年2月消息,参演的HBO限定剧《宫殿》宣布开拍；3月3日,参演的电影《金爆行动》在北美上映；3月24日,主演的好莱坞动作片《金爆行动》登陆爱奇艺云影院；3月31日,参演的奇幻动作冒险片《龙与地下城》在北美上映；12月15日,参演的《查理和巧克力工厂》前传电影《旺卡》在北美上映。
1987年,休·格兰特与演员伊丽莎白·赫莉交往。2000年,他们和平分手。2004年,他与社交名媛杰迈玛-汗相恋。2007年,两人分手。2011年,他与洪兰婷开始约会；9月,他们的女儿塔碧莎出生；同年,两人分手。之后,洪兰婷又再度诞下一子常吉。2012年,休·格兰特与电视台制作人安娜·艾伯斯坦相恋；同年,安娜·艾伯斯坦产下儿子约翰。2015年,他们的女儿出生。2018年5月25日,休·格兰特和安娜·艾伯斯坦在伦敦登记结婚。